2013年NBA选秀,詹姆斯·恩尼斯以次轮第50位被亚特兰大老鹰队选中,之后被交易至迈阿密热火队,先后效力于澳大利亚联赛珀斯野猫队、NBA联赛迈阿密热火队、孟菲斯灰熊队、新奥尔良鹈鹕队、底特律活塞队、休斯顿火箭队、费城76人队以及奥兰多魔术队
2018年7月12日,休斯敦火箭队与詹姆斯·恩尼斯达成协议,合同为两年340万美元,第二年为球员选项。
2018年11月14日,火箭以109-99击败掘金。本场比赛,詹姆斯·恩尼斯出战33分钟,8投6中,三分4中2,罚球2中2,得到16分4篮板1抢断2盖帽。其中16分为赛季得分新高。
2018年11月16日,休斯顿火箭队主场以107-86的比分战胜金州勇士队。詹姆斯·恩尼斯出场32分钟,11投7中,其中三分球6投2中,得到19分5篮板1助攻1抢断。此外,19分的单场得分也是恩尼斯本赛季至今单场得分新高。
2019年2月8日,休斯顿火箭队与费城76人队达成交易,送出前锋詹姆斯·恩尼斯,得到2021年次轮签的交换权。
2019年7月3日,詹姆斯·恩尼斯以2年410万美元的合同续约76人队。
2020年2月7日,詹姆斯·恩尼斯被76人队交易至奥兰多魔术队。 11月21日,詹姆斯·恩尼斯与魔术队达成了一份一年续约合同。
2020年2月11日,魔术主场135-126战胜老鹰。詹姆斯·恩尼斯替补出战16分钟,5投2中,得到6分5篮板1助攻。值得一提的是,这是恩尼斯代表魔术出战的第一场比赛。
2020年11月18日,詹姆斯·恩尼斯选择不执行自己下赛季的价值210万美元的球员选项,成为自由球员。
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