萨米尔·汉达诺维奇的职业生涯始于多姆扎莱，年轻时就迅速吸引了乌迪内斯的注意，乌迪内斯签下了他并将他租借给特雷维索、拉齐奥和里米尼。回到乌迪内斯之后，汉达诺维奇在2010/11赛季取得了一些特别令人印象深刻的数据，成为一线队的起点。斯洛文尼亚人在704分钟的比赛中没有失球，并成功挽救了他所面临的八次罚球中的六次（单赛季联赛罚球纪录）。

经历了几个赛季的外租生涯之后，汉达诺维奇于2007年夏天返回乌迪内斯，顶替老门将德桑蒂斯出任主力门将。

2009年夏天，曾传出AC米兰希望得到这位斯洛文尼亚门将的消息，不过双方最终都否认了这个传言，但汉达诺维奇已经成为欧洲最优秀的门将之一，他的未来肯定不会在乌迪内。
2012年7月，汉达诺维奇转会加盟国际米兰。
汉达诺维奇于2018年10月24日，欧洲冠军联赛第3个比赛日对巴塞罗那进行了9次扑救，这是欧冠国际米兰门将的纪录，只有托尔多在2003年对阵阿森纳。

2018-19赛季最后一天，国米在恩波利主场作战，萨米尔获得了2018/19意甲赛季的金手套奖。他在17场联赛中完美保护了蓝黑军团的进球，在整个赛季的所有比赛中保持20个失球。 

2021年2月15日，汉达诺维奇完成了自己在意甲的第500次比赛，成为继哈维尔·萨内蒂之后，第二位达成这一里程碑的外籍球员。  5月，效力国米长达9个赛季的汉达诺维奇以队长身份收获意甲冠军。